神經(jīng)元老化，對取出蛋白質(zhì)垃圾的影響

根據賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫學(xué)院的一項新研究，隨著(zhù)細胞老化，它們排出有害垃圾的能力下降。研究結果表明，老年神經(jīng)元中自噬的惡化 - 從未復制過(guò)的細胞和它們所居住的尸體一樣古老 - 可能是一系列神經(jīng)退行性疾病(如肌萎縮側索硬化癥，阿爾茨海默氏癥)的危險因素，和帕金森氏癥。

使用來(lái)自年輕和老年小鼠的神經(jīng)元的活細胞成像，生理學(xué)教授Erika Holzbaur博士和作者，Holzbaur實(shí)驗室的博士后研究員Andrea Stavoe博士本周在eLife上發(fā)表了他們的研究。自噬的重要性在2016年被諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎所認可。

“科學(xué)家當前的想法是，自噬的減少使得神經(jīng)元更容易受到遺傳或環(huán)境風(fēng)險的影響，”Holzbaur說(shuō)。“我們研究方向的動(dòng)機是大多數神經(jīng)退行性疾病，其中伴有自噬的惡化，例如肌萎縮側索硬化癥，阿爾茨海默氏癥，亨廷頓氏癥和帕金森氏癥，也是衰老的疾病，”

在自噬開(kāi)始時(shí)，細胞內的一種組分，稱(chēng)為自噬體，吞噬錯誤折疊的蛋白質(zhì)或受損的結構進(jìn)行降解，基本上將這種廢物隔離在生物垃圾袋中。然后自噬體與第二種細胞結構融合，稱(chēng)為溶酶體，其中含有分解垃圾所需的酶，使組分可以回收和再利用。這種優(yōu)雅的廢物清除流是保持神經(jīng)元健康的原因，但在不存在的情況下，神經(jīng)元終會(huì )因無(wú)人看管的垃圾堆積而死亡。

“在環(huán)衛工人罷工期間思考城市街道，”斯塔沃說(shuō)。

研究小組評估了衰老期間小鼠神經(jīng)元自噬的發(fā)生率，發(fā)現自噬體數量顯著(zhù)減少，同時(shí)老年小鼠神經(jīng)元產(chǎn)生的自噬體結構明顯缺陷。

雖然自噬體形成的早期階段未受影響，但他們發(fā)現老年小鼠的形成經(jīng)常停滯，而形成的那些則是畸形。這些缺陷可能使垃圾在神經(jīng)元突觸處積聚。Stavoe指出，在其他研究中，已經(jīng)在患有神經(jīng)退行性疾病的供體的死亡人腦組織中觀(guān)察到具有錯誤膜的自噬體。

重要的是，在老年小鼠中開(kāi)啟蛋白質(zhì)WIPI2B可恢復老年神經(jīng)元中的自噬體形成，使自噬垃圾運輸過(guò)程重新上線(xiàn)。這種拯救取決于WIPI2B的激活水平，提供對自噬體形成的生物學(xué)調節的洞察。

另一方面，當研究人員從年輕神經(jīng)元中取出WIPI2B時(shí)，自噬體形成停滯不前。“使用一種蛋白質(zhì)對這種驚人而*的自噬拯救提示了一種新的與年齡相關(guān)的神經(jīng)變性的治療靶點(diǎn)，”Stavoe說(shuō)。